Saúde

Uma revisão abrangente da segurança e eficácia dos hormônios bioidênticos

Tabela 1
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Numerosas formas de estrogênio e progesterona são utilizadas para o
tratamento de queixas da menopausa e condições associadas que ocorrem
temporalmente. Embora se saiba que é diferente em relação às moléculas
estrutura, afinidade do receptor, metabolismo e outras
características fisiológicas, a maioria foi tratada como se fosse clinicamente
idêntico. A maioria dessas preparações hormonais, comumente referidas
 terapia de reposição hormonal (TRH), talvez devesse ser mais apropriada
referida como terapia de substituição hormonal, como a maioria das terapias
utilizados não coincidem exatamente com os produzidos no organismo.
indica que esses hormônios sintéticos variam clinicamente em segurança e
eficácia. Como tal, mulheres e seus médicos, em
números crescentes, optando pelo uso de hormônios bioidênticos;
ou seja, aqueles que correspondem à estrutura e função dos hormônios produzidos
Com maior utilização e pesquisa
hormonas bioidênticas circundantes, as diferenças podem agora começar a ser
totalmente avaliado e apreciado. Este artigo analisa as disparidades
entre estrogênio sintético e bioidentical e progestinas / progesterona
 no que diz respeito à segurança e eficácia, é dedicada atenção especial à
resultados clínicos na mama, endométrio, osso,
sistema cardiovascular e cérebro. Os estudos revisados
sugerem que a progesterona bioidêntica não tem um efeito negativo sobre
lipídios no sangue ou vasculatura, assim como muitas progestinas sintéticas, e podem
apresentam menos riscos em relação à incidência de câncer de mama. Estudos de
estrogênios bioidenticais e progesterona sugerem um risco reduzido de
coágulos sanguíneos em comparação com preparações não bioidenticais. Bioidentical
preparações hormonais demonstraram eficácia no tratamento de
sintomas da menopausa. O autor defende a continuação da pesquisa
sobre hormônios bioidênticos e conclui que há atualmente suficiente
evidências para apoiar seu uso preferencial em relação ao uso sintético
(Altern Med Rev 2006; 11 (3): 208-223)

Na última década, as mulheres e seus médicos têm aumentado
muitos optam pelo uso de hormônios naturais e bioidentais para
tratamento dos sintomas da menopausa e para apoiar a saúde óssea e cardíaca.
 (1) A tendência de se afastar do uso de hormônios sintéticos convencionais,
para aqueles que combinam especificamente com os hormônios produzidos em seres humanos
(bioidentical) tem sido motivada por vários fatores, incluindo um
tendência global em direção a tudo “natural”, como visto no aumento
interesse em alimentos orgânicos e medicina complementar e alternativa
(CAM). Talvez o fator mais significativo que motive o aumento
O interesse em hormônios bioidênticos é o crescente medo ou suspeita de
 Hormônios “sintéticos” usados ​​na terapia convencional de reposição hormonal
(HRT). Na última década, a mídia baseada em pesquisa relata riscos
associados à TRH convencional levaram as preocupações das mulheres e
alterou a abordagem ao uso de hormônios. (2,3) Isso tem sido mais evidente
seguindo os resultados da Saúde da Mulher patrocinada pelo governo dos EUA
Iniciativa (WHI) em 2002. Os resultados do estudo WHI levaram à
conclusão de especialistas na área de que o risco de uso convencional
TRH (hormônios não bioidênticos), especificamente Premarin® e Provera®,
superaram os benefícios fornecidos. (4) Este relatório foi seguido por um
declínio significativo no uso de hormônios sintéticos na menopausa e
 crescente número de mulheres e seus médicos que utilizam e
advogando o uso de hormônios bioidênticos. A questão, sem o
O valor de um estudo de longo prazo semelhante, que analisa os hormônios bioidênticos, é
se existe ou não evidência para apoiar seu uso preferido em relação a
seus primos sintéticos.

Alterações hormonais em torno da menopausa natural (não induzida)

A menopausa é definida como a cessação da menstruação que ocorre como
resultado da perda de atividade folicular ovariana. No nascimento, uma mulher tem
 um milhão de ovos, na puberdade, meros 300.000. Essa perda de ovos
é chamado de atresia, um distúrbio natural, embora incompleto,
processo pelo qual os folículos entram em uma fase incompleta de crescimento. este
processo continua ao longo da vida de uma mulher. Milhares de folículos são
perdido para atresia em comparação com um ou alguns perdidos todos os meses devido à ovulação.
À medida que a mulher envelhece e, como resultado da diminuição dos folículos,
os níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) aumentam gradualmente e a
ciclo começa a mudar, com um encurtamento da fase folicular que
pode começar tão cedo quanto os 20 anos de uma mulher. (5,6) Nos 10 a 15 anos anteriores à
menopausa, essa taxa de atresia folicular começa a acelerar. (7,8)
Perimenopausa é o termo usado para descrever o tempo de transição
entre os anos reprodutivos de uma mulher e a interrupção da menstruação.
Normalmente, a perimenopausa ocorre entre as idades de 40 e 51 e pode
duram de seis meses a 10 anos. Durante esse período, o hormônio
os níveis flutuam e declinam naturalmente, embora não necessariamente em
maneira ordenada.

A perimenopausa geralmente começa com uma alteração no ciclo e sangramento
regularidade devido a hormônios flutuantes, ciclos anovulatórios e alterações
no momento da ovulação. Os ciclos podem ser longos ou curtos, ovulatórios ou
anovulatório. (8) Mesmo as mulheres que pedalam regularmente durante a perimenopausa podem
 apresentam variabilidade significativa nos níveis hormonais. (7) níveis de progesterona
 com ciclos anovulatórios e declínio da função lútea.Estrogênio
 os níveis variam em resposta ao aumento dos níveis de FSH e fornecem feedback
inibição ao FSH. (6) Pode ocorrer variabilidade significativa no estradiol
e inibina (um hormônio que inibe o FSH), e as gonadotrofinas podem aumentar
abruptamente. (5,6,9) Os níveis de testosterona diminuem com a idade e não aparecem
 mudar significativamente com a menopausa natural. Na menopausa, poucos
folículos permanecem, mas a produção intermitente de estradiol dos ovários
 ainda pode ocorrer. (8,9) A androstenediona adrenal é a principal fonte de
 estrogênio após a menopausa; a globulina de ligação ao hormônio sexual cai levemente.
(10) Os níveis de FSH permanecem altos por vários anos após a menopausa,
após o que os níveis diminuem consideravelmente. (10,11)

Embora o FSH seja comumente usado, não há consistentemente confiável
marcadores endócrinos para estabelecer o status de menopausa de uma mulher. (9) turnos
nos hormônios contribuem significativamente para uma sensação de físico, mental e
 desequilíbrio emocional que pode caracterizar a experiência de
menopausa. Como clínico, é importante observar as mudanças que
ocorrer, vincule-os à fisiologia dos vários hormônios e atenda
desequilíbrios individualmente. Abordar outros aspectos da saúde endócrina é
 também necessário e pode envolver a avaliação da função adrenal e hepática,
bem como dieta, exercício e outros fatores do estilo de vida.

Problemas com a TRH convencional

Em julho de 2002, após determinar que o estrogênio em combinação com
progestina aumentou o risco de câncer de mama em uma mulher, eventos coronarianos,
acidente vascular cerebral e coágulos sanguíneos, os Institutos Nacionais de Saúde
(NIH) interrompeu prematuramente a primeira parte do WHI, um estudo desenvolvido para
identificar os riscos e benefícios associados ao uso prolongado de hormônios.
Neste estudo, 16.608 mulheres pós-menopáusicas saudáveis ​​com útero,
idades 50-79, foram randomizados para o grupo de teste ou placebo. (4) o
grupo de teste recebeu uma combinação de estrogênio eqüino e sintético
progestina (PremPro®); não foram utilizados hormônios bioidênticos. No momento
Quando o estudo foi interrompido, o PremPro comparado ao placebo resultou em:

  • aumento de 26% no risco de câncer de mama invasivo (oito casos adicionais por 10.000 mulheres por ano);
  • aumento de 29% no risco de infarto do miocárdio (IM) ou morte
    doença cardíaca coronária (CHD) (sete casos adicionais por 10.000
    mulheres por ano);
  • aumento de 41% do risco de AVC (oito casos adicionais por 10.000 mulheres por ano); e
  • Um aumento de 200% no risco de coágulos sanguíneos (18 casos adicionais por 10.000 mulheres por ano).
  • O estudo WHI também confirmou os benefícios observados em estudos anteriores, principalmente:
  • t33% de risco diminuído de fratura de quadril (cinco fraturas a menos por 10.000 mulheres por ano);
  • t37% de risco diminuído de câncer colorretal (seis casos a menos por 10.000 mulheres por ano); e
  • t Alívio dos sintomas da menopausa, como ondas de calor e atrofia vaginal.

Um estudo complementar no ano seguinte, a Iniciativa de Saúde da Mulher
Estudo da Memória (WHIMS), demonstrou riscos adicionais para mulheres em
combinação de estrógenos eqüinos e progestinas sintéticas. O estudo constatou
terapia combinada dobrou o risco de desenvolver demência em mulheres com idade
 65 e mais velhos. (12)

Mesmo antes dos estudos WHI e WHIMS, relativamente poucas mulheres que
pode se beneficiar da TRH optou por usá-lo, apesar das descobertas anteriores
que a TRH estabeleceu benefícios para o tratamento da menopausa
queixas, redução da perda óssea e alguns efeitos benéficos no
sistema cardiovascular. (13-15) Além disso, as mulheres prescreviam TRH frequentemente
interrompa-o antes que benefícios a longo prazo sejam alcançados. O mais comum
razões para a descontinuação da TRH são efeitos colaterais indesejados e peso
ganho, com um terço a dois terços das mulheres interrompendo-o dentro do
primeiros dois anos. (13,14,16-18) A maioria dos efeitos colaterais é atribuída à
progestina sintética da TRH, com as queixas mais comuns
inchaço, sensibilidade mamária e sangramento irregular. (13,14,19)
Os motivos secundários para a descontinuação incluem o medo de câncer e
recomendação de um médico.

Para as mulheres que não iniciaram a TRH, os motivos citados incluem: TRH percebida como
 desnecessário, uma preferência por não tomar medicamentos, um medo do
efeitos da TRH a longo prazo, confusão sobre as informações científicas
apresentado na mídia e a visão de que a menopausa é um evento natural.
(2,3,14,20) O uso da TRH foi correlacionado com os desejos das mulheres
reduzir o risco de osteoporose, enquanto as mulheres mais jovens buscaram alívio
sintomas da menopausa, rubor predominantemente vasomotor. (2,19) Diante disso
 informações, deve seguir-se que a utilização de hormônios com menos
efeitos colaterais e riscos, se correlacionam com a percepção de uma mulher sobre
“natural” e abordar benefícios à saúde a longo prazo podem aumentar os hormônios
use e, portanto, melhore a saúde e o bem-estar da mulher. Bioidentical
hormônios podem fornecer esses benefícios.

O que é terapia hormonal bioidêntica?

Hormônios bioidênticos são idênticos aos hormônios produzidos
endogenamente. No caso da TRH, incluem estrona (E1), estradiol
(E2), estriol (E3) e progesterona (P4). Apesar
hormônios bioidentais são utilizados há muito tempo em outros países, o
Os Estados Unidos usaram predominantemente hormônios não bioidênticos para a
40-45 anos, começando com a introdução de contraceptivos orais
 no início dos anos 60.

As diferenças nas ações, riscos e benefícios de vários
hormônios dependem de vários fatores, incluindo o método de administração,
 absorção, biodisponibilidade, metabolismo, afinidade do receptor, receptor
especificidade e estrutura molecular. (21,22)

Bioidentical versus SyntheticEstrogens

O corpo produz naturalmente três formas principais de estrogênio: estrona,
estradiol e estriol. Estrogênios bioidênticos são molecularmente idênticos
 a esses estrógenos produzidos naturalmente. Sintetizado nos ovários e
metabolizado no fígado, o estradiol é o mais fisiologicamente ativo
forma de estrogênio. Níveis séricos elevados de estradiol estão ligados a uma
aumento do risco de câncer de mama e endometrial. (23) O estrona é
convertido reversivelmente a partir de estradiol no fígado e intestino delgado e
 aumenta após a menopausa, quando as glândulas adrenais desempenham um papel mais proeminente
 papel que os ovários na síntese de hormônios. Como o estradiol, aumentou
os níveis de estron estão associados a um risco aumentado de receptor de estrogênio
positivo (ER +) câncer de mama e aumento da densidade mamária,
fator de risco independente para mama

Tabela 1. Preparações de estrogênio sintético e bioidentical disponíveis nos Estados Unidos

Tabela 1
Tabela 2. Preparações sintéticas de progestina e progesterona bioidêntica disponíveis nos Estados Unidos

Mesa 2
Câncer.
 (24,25) Tanto o estradiol quanto a estrona podem ser metabolizados em estriol, que
 é o metabolito urinário primário. Estriol é considerado o “mais fraco”
estrogênio, pois tem um efeito de ação mais curto que o estradiol ou estrona.
(26) Contudo, dependendo da dose e via de aplicação suficientes,
O estriol pode atingir um efeito estrogênico total no tecido alvo, como
a mucosa vaginal. (26) Domínios estriol intactos quando suplementados por via oral
 (ou seja, diferente do estradiol, o estriol não é convertido em estrona, nem é
convertido em estradiol). (27) Na Europa e na China, os estriolis
comumente usado para a TRH. Uma análise abrangente da segurança e eficácia
 de estriol sugere que talvez seja mais seguro que estrona ou estradiol, mas pode
ainda tem uma ação estimuladora no endométrio e na mama quando administrada
 em altas doses. 28)

Numa comparação entre bioidentical (estropipato, estradiol) versus
estrogênios não bioidenticais (etinilestradiol, equino conjugado
estrogênios, dietilestilbestrol), estrogênios não bioidênticos
respostas significativamente exageradas através de múltiplos
e medidas não hepáticas de efeitos estrogênicos. (29)

O estrogênio predominante atualmente prescrito nos Estados Unidos é
 Premarin, um nome de marca para estrogênios eqüinos conjugados (CEE).
Premarin contém aproximadamente 100 estrogênios distintos,
principalmente sulfato de estrona, equilíbrios, equileninas e alfa-estradiol, todos
dos quais estrogênios ocorrem naturalmente em cavalos; com poucos naturais
para o corpo humano. Mais de 30% de queda nas receitas de vendas de ambos
Premarin e PremPro ocorreram após relatórios do estudo WHI. (30)

Muitas formulações de estrogênio atualmente disponíveis nos Estados Unidos
contêm estrogênios bioidênticos (Tabela 1). Um número crescente de
médicos convencionais e CAM estão prescrevendo “Tri-Est” ou
Apelidos “Bi-Est”, dados a formulações compostas individualmente de
estriol, estrona e estradiol, ou estriol e estradiol, respectivamente.
Farmacêuticos licenciados podem preencher uma receita médica para
essas combinações de estrógenos naturais em uma variedade de doses e
sistemas de entrega para atender especificamente às necessidades dos pacientes.

Progesterona natural versus progestinas sintéticas

Inconsistência no uso dos termos “progesterona”, “progestina” e
“progestogênio” levou a confusão sobre essas substâncias. Progesterona
refere-se a um único (observe o “um” no final do termo) molecular
estrutura que é idêntica à molécula de progesterona que o corpo
também chamado bioquimicamente como “P4”. Progestogênio é o
categoria de moléculas hormonais (naturais e sintéticas) que agem como
progesterona no útero. Progestina geralmente se refere a substâncias sintéticas
progestágenos. Consulte a Tabela 2 para obter uma lista dos medicamentos comumente prescritos.
progestágenos.

A progesterona foi originalmente adquirida por métodos de extração de
placenta animal. Hoje, os produtos naturais de progesterona são produzidos em
configuração de laboratório através de um processo designado como “Degradação de Marcadores”
de saponinas encontradas na soja e Dioscoreavillosa (inhame selvagem). Hudson
apresenta uma perspectiva histórica detalhada da série de eventos
em torno da descoberta desse processo. (31)

A progesterona foi usada pela primeira vez como TRH em 1934 para o tratamento de
mulheres ovariectomizadas. (32) Devido ao efeito significativo de primeira passagem de
progesterona, progestinas sintéticas foram desenvolvidas na década de 1940,
de progesterona (por exemplo, acetato de medroxiprogesterona) ou de
testosterona (por exemplo, 19-nortestosterona). (33) Progestinas imitam a
progesterona do corpo perto o suficiente para se ligar ao receptor de progesterona
sites, mas não entregam toda a gama de “mensagens”, um recurso natural
molécula de progesterona faz. Uma progestina sintética, por exemplo, pode ter
 efeitos semelhantes no endométrio, mas podem iniciar diferentes diferenças
ações em outras partes do corpo (por exemplo, cérebro, receptores mineralocorticóides,
 etc.) dependendo da classificação do progestágeno em particular
(derivados da nortestosterona, derivados do etil-13, progesterona
derivados da norprogesterona.) (34,35) Esses diferentes
progestinas foram mapeadas quanto à afinidade com androgênio,
receptores de progesterona, glicocorticóide e estrogênio. (36)
Ao contrário da progesterona, os derivados da 19-nortestosterona são conhecidos por
possuem propriedades estrogênicas, que podem ser atribuídas ao seu
(um núcleo de hidrocarboneto tetracíclico de 18 carbonos que é o
estrutura parental a todos os estrogénios) ou à produção de estrogenas
 metabolito. (37) Demonstrou-se que os derivados da 19-nortestosterona
aumentar o crescimento de células de câncer de mama ER + in vitro. (38) Um artigo
publicado em 2000 discutiu o desenvolvimento de novas
progestinas que mais se encaixam no perfil de
progesterona bioidêntica. (39)

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Estrogênio, progesterona ou ambos?

Recomendações atuais do American College of Obstetricians
e ginecologistas sugerem que os estrogênios sejam prescritos em conjunto
com progestinas (para evitar hiperplasia endometrial) quando uma mulher tem
 útero intacto; (40) por outro lado, estrogênios sem oposição são a norma
pós-histerectomia. Embora os receptores de progesterona e estrogênio
existe em tecido fora do útero, não se considerou necessário
 fornecer progestinas após a remoção do útero.

Por outro lado, ao usar hormônios naturais, muitos médicos consideram
o uso concomitante de progesterona com estrogênio é um importante
aspecto da terapia hormonal bioidêntica e do equilíbrio hormonal. o
crescente pesquisa sobre o sinergismo desses dois hormônios, bem como uma
compreensão ampliada do efeito da progesterona no corpo, são
levando alguns a recomendar que esses hormônios sejam prescritos juntos,
independentemente da presença ou ausência de auterus. (41,42)

Ao considerar a reposição de estrogênio durante a perimenopausa e o início precoce
Na menopausa, o nível de produção endógena de estrogênio também deve ser
considerados, já que níveis elevados de FSH podem estar associados a
aumento ou diminuição dos níveis de estrogênio. (9,11) Desde a progesterona
níveis podem cair primeiro com o advento de ciclos ovulatórios, alguns
as mulheres podem se dar bem com suplementação apenas com progesterona durante
perimenopausa, o que pode ajudar a equilibrar os efeitos de
produção endógena de estrogênio. FSH, embora comumente usado como
indicador de diagnóstico da menopausa, pode não ser a ferramenta mais confiável para
 determinar as necessidades de estrogênio perimenopausa. (9) Note-se também
que as mulheres com maior quantidade de gordura corporal podem produzir uma significativa
quantidade de estrogênio endógeno na pós-menopausa. Isso pode ocorrer
exclusivamente através da aromatização do estrogênio s
e rostenediona pelas células adiposas. (10) Em um estudo, 10 a 15% dos
mulheres na pós-menopausa produziram estrogênio suficiente para construir
revestimento endometrial, enfatizando ainda mais a necessidade de
determinar individualmente as necessidades hormonais potenciais de cada mulher durante
 o climatério.

Sinergia hormonal

A função hormonal pode ser afetada pela presença de outros hormônios,
como é visto nos efeitos sinérgicos de E2 e P4. (41,43) Até o
receptores podem exibir sinergismo, embora os mecanismos exatos não tenham
foi totalmente elucidado. (44,45) Um exemplo desse fenômeno na clínica
 prática é o efeito antiovulatório sinérgico do estrogênio e
progestógenos resultando em eficácia de doses orais de doses mais baixas
contraceptivos iguais aos dos regimes de dose mais alta. Mais recentemente, um
estudo encontrou estradiol em combinação com osso inibido por progesterona
reabsorção em maior grau do que qualquer hormônio isolado. (46)

Diferenças na entrega hormonal

Entrega Contínua versus Entrega Pulsada

Existem evidências suficientes para sugerir a entrega pulsátil de
estrogênio e progesterona que ocorrem naturalmente servem para melhorar a
funcionamento desses hormônios no corpo. (47-49) Em teoria,
a aplicação contínua de hormônios pode servir para diminuir a regulação de receptores,
 contribuindo para uma diminuição geral da atividade daqueles
hormonas. A pesquisa demonstrou que o estrogênio pulsado sequencial
e a terapia com progestina permite que pequenas quantidades de hormônios sejam usadas.
 (47) A dose reduzida traduz-se numa probabilidade reduzida de efeitos indesejados.
efeitos secundários, bem como um impacto reduzido no fígado através do metabolismo
de hormônios suplementados. Isso também suporta os mais recentes Alimentos dos EUA
recomendação da Drug and Drug Administration em torno da terapia hormonal para
mulheres que advogam o uso da menor dose efetiva pelo menos
quantidade de tempo necessária. (50)

Rotas de Administração

Muitas rotas diferentes de entrega estão disponíveis para hormônios naturais,
 incluindo via oral, transdérmica (adesivo), percutânea (creme, gel),
intramuscular (como primário), subcutâneo, sublingual, vaginal (géis,
creme, comprimido, anel e pessário) e nasal. O percurso
administração pode conferir diferenças na absorção, metabolismo
via e biodisponibilidade. Em geral, a via oral leva a mais
metabolismo rápido e maior impacto nos processos hepáticos, exigindo
doses maiores do que aquelas que contornam a circulação entero-hepática. o
doses do mesmo tamanho de progesterona e estradiol resultaram em maior
circulantes no sangue quando entregues por via vaginal em comparação com
administração, devido ao metabolismo entero-hepático. (51) Na comparação
diferentes sistemas de administração de E2, percutânea, transdérmica e vaginal
entrega resultou em uma redução no metabolismo para E1 através da
circulação entero-hepática. (51-53) Efeitos colaterais comuns ao E2 oral
não foram observados quando a administração foi via via percutânea ou
rotas transdérmicas. (54,55)

Aproximadamente 90% da progesterona oral é metabolizada pela
“efeito de primeira passagem” (causado pela derivação através da via entero-hepática
circulação), levando a dificuldades na dosagem, bem como a
aumento abrupto dos metabólitos 5-alfa-progesterona. (56)
A administração de oralprogesterona resultou em níveis mais altos de
metabolitos de progesterona (desoxicorticosterona, desoxicorticosterona
sulfato e 5-alfa e betapregnenolona) quando comparados aos
administração. (51-57) Um estudo de Hermann e cols. Comparou 80
mg de progesterona diariamente via creme tópico (Pro-Gest®) a 200 mg por via oral
progesterona micronizada (OMP) como Prometrium® diariamente e não encontrou
diferença entre os dois produtos em relação ao estado estacionário
níveis sangüíneos de progesterona, medidos por área sob a curva (AUC).
(58) Noutro estudo de comparação, foram obtidos objetivos semelhantes com
300 mg de progesterona micronizada oral e 90 mg de progesterona vaginal, com
 menos efeitos colaterais da sonolência observados na aplicação vaginal (um
 efeito atribuído aos metabólitos 5-alfa e beta da progesterona).
(59)

É importante notar que a progesterona e seus metabólitos têm
efeitos diferentes no cérebro, útero, músculo liso e oócito. (60)
Por exemplo, efeitos depressivos da progesterona são
atribuídos predominantemente aos metabólitos da gravidez, como
alopregnanolona, ​​em oposição à própria progesterona. Dado o aumento
nos metabólitos observados com OMP, os sistemas de administração tópica ou vaginal podem
reduzir a expressão dos efeitos colaterais atribuídos a esses metabólitos.

Porque numerosos fatores podem influenciar a absorção intestinal e
metabolismo, algumas preparações podem ter efeitos mais variáveis. Em um estudo
 da farmacocinética da administração oral versus IM de E2, 4 mg IM
 demonstrou uma taxa de liberação na corrente sanguínea que alcançou
níveis terapêuticos durante 2-4 semanas (efeito depósito). Para alcançar o mesmo
equivalência terapêutica com uma dose oral, alguns indivíduos necessários
até 2 mg por dia durante três semanas. (61)

A progesterona micronizada oral também exibe variabilidade substancial
 absorção entre indivíduos. Em um estudo, a concentração sérica máxima
concentração variou de 15,72-625,98 ng / mL, após 300 mg
dose; os autores também observaram que a absorção aumentou com a idade. (62) Em
 um estudo separado da absorção percutânea de um creme de progesterona,
os autores relataram variabilidade moderada entre os indivíduos. (63)

Formas de Administração

A base de um creme, gel ou supositório também pode afetar a absorção.
Em um estudo de aplicações tópicas comparando progesterona em um
gel hidrofílico, base lipofílica e base do tipo emulsão, (64) a
base do tipo emulsão levou a uma AUC duas vezes maior e pico de plasma
concentração superior à base hidrofílica ou à base lipofílica. (64)
Outro estudo dos mesmos autores comparando duas bases de supositórios encontradas
base do tipo anemulsão resultou em melhor disponibilidade farmacêutica
quando comparado a uma base lipofílica de manteiga de cacau. (65) Uma comparação
entre os sistemas de parto percutâneo e vaginal, encontrou a
meia-vida de eliminação para as três formas transdérmicas de progesterona
estava na faixa de 30 a 40 horas (64) em comparação com a manteiga de cacau
supositório vaginal com meia-vida de eliminação de 9 a 10 horas e
supositório à base de emulsão com uma meia-vida média de eliminação de 14
horas. (65)

Os níveis fisiológicos de progesterona sérica foram atingidos por meio de um novo
aplicação de spray nasal. (66) Também único é um efervescente
tablet vaginal de progesterona que resulta em progesterona sérica adequada
níveis. Neste estudo, houve diferença significativa relacionada à idade no
tempo de concentração máxima (Tmax), com mulheres acima de 40 anos
 uma menor Tmaxthan mulheres mais jovens. (67)

Dadas as diferenças que abundam tanto no tipo quanto na rota para
administração de hormônios, os médicos devem avaliar um indivíduo
a mulher precisa de terapia hormonal e adapta o regime às suas necessidades.

Efeito dos hormônios nos sistemas cardiovascular e endócrino

Os hormônios têm múltiplos efeitos no sistema cardiovascular e endócrino.
incluindo ações de pressão arterial, tônus ​​vascular,
hemostasia, metabolismo lipídico, vasoespasmo cardíaco e metabolismo da glicose.

Efeitos da pressão sanguínea

A progesterona antagoniza os mineralocorticóides, como a aldosterona.
Como a aldosterona melhora a retenção de sódio e a perda de potássio através da
Na urina, o antagonismo desse efeito resulta em aumento da excreção de sódio
na urina. Este efeito na perda de sódio foi mostrado para reduzir o sangue
pressão arterial em pacientes hipertensos em alguns estudos, bem como
sintomas de retenção de água. (68,69) Esse anti-mineralocorticóide
efeito não é observado na maioria das progestinas sintéticas disponíveis.
Além disso, algumas progestinas aumentam a atividade estrogênica, contribuindo para a
 potencial para aumento da pressão arterial. (70,71)

Em pacientes normotensos, a progesterona diminui a sensibilidade
tônus ​​vascular, sem queda concomitante da pressão arterial. (72)
A progesterona atua através da via do óxido nítrico para melhorar a vasodilatação
e melhorar a microcirculação. (73,74) Em estudos com animais, endógenos e
E2 parenteral em baixa dose também foi demonstrado para aumentar a vasodilatação.
(70)

Coágulos de sangue

Sabe-se que a terapia de reposição estrogênica aumenta o risco de sangue
coágulos. Estrogênios em altas doses, especialmente estrogênios sintéticos e orais,
aumentar a síntese de proteína do fígado, incluindo fatores de coagulação.
Os estrogênios orais também aumentam a angiotensina e podem aumentar a pressão sanguínea
e risco de derrame em mulheres suscetíveis. (70) Num cruzamento aleatório
estudo, o estriol não afetou a função hemostática, enquanto o etinil
O tempo de protrombina diminuiu ao mesmo tempo que aumentava o plasminogênio e
fator VII. (75) No estudo WHI, o CEE com acetato de medroxiprogesterona
(MPA) mostrou aumentar os eventos de coagulação do sangue. (76)

Em contraste com o uso de hormônios sintéticos, um estudo recente avaliando
creme de progesterona para segurança e eficácia não encontrou marcadores para
inflamação ou coagulação. (77) O estudo também descobriu que em mulheres com
níveis de cortisol acima do normal, houve um declínio acentuado na
nível de cortisol para a faixa normal ao usar creme de progesterona
comparado ao placebo. (77)

Efeitos hormonais nos lipídios, aterosclerose, vasoespasmo e insulina

Ativado pelo estresse, o aumento do cortisol foi associado a uma
aumento do risco de aterosclerose, obesidade e outras manifestações de
doença cardíaca. O cortisol pode contribuir para a aterosclerose aumentando
formação de éster de colesterol. Embora o estrogênio não tenha efeito
em ésteres de colesterol, a progesterona bloqueou a formação de éster de colesterol,
 significando um efeito antiaterogênico da progesterona. (78)

Enquanto algumas progestinas sintéticas são conhecidas por exercer um efeito negativo
efeito sobre os lipídios no sangue, a progesterona bioidêntica parece não fazer
tão. (79,80) Nas intervenções pós-menopáusicas de estrogênio e progestina
(PEPI), progesterona micronizada oral é significativamente melhor
do que o MPA, pois o OMP não atenuou os efeitos benéficos do estrogênio no HDL
 elevação. (81) Isto também foi encontrado em um estudo anterior
comparando a progesterona com a nortestosterona e o MPA. (82)

Os progestágenos de terceira geração, como norgestimato e desogestrel,
não demonstraram esse mesmo efeito adverso nos lipídios séricos. (83)

O MPA aumenta a extensão da aterosclerose nas artérias coronárias,
suprime o efeito protetor do estrogênio na lesão arterial,
aumenta a resistência à insulina e atenua os efeitos benéficos
estrogênio na vasodilatação. (84-86) Isso é consistente com os achados
que estrogênio sintético e 19-nortestosterona podem resultar em
diminuição da tolerância à glicose, enquanto o metabolismo da glicose não é afetado
byP4. (87) Foi também demonstrado que a progesterona tem um
efeito antiproliferativo no músculo liso vascular em humanos e
tecidos animais, bem como em modelos simulando hiperinsulinemia e
hiperglicemia. (88,89)

Em dois estudos comparando E2 e P4 com E2 e MPA, E2 e P4
protegido contra hiper-reatividade coronariana e subsequente
vasoespasmo coronário foi aumentado em macacos que receberam
 MPA. (90,91) Em um estudo separado, os mesmos demonstraram uma
inibição do vasoespasmo coronariano com creme tópico de progesterona em
primatas pré-ateroscleróticos. (92)

Um estudo comparando MPA com progesterona demonstrou progesterona
reduziu o risco de arteriosclerose por inibição de células vasculares
molécula de adesão-1 (VCAM-1), enquanto o MPA não. (93) A diferença
Os efeitos da progesterona e do MPA apoiam a progesterona como uma opção melhor.

A progesterona e o 17beta-estradiol inibiram o fibroblasto cardíaco
crescimento, com os efeitos do 17beta-estradiol aumentados por P4, sugerindo
essa combinação pode ajudar a proteger as mulheres na pós-menopausa contra
doença cardiovascular. (94)

A função hepática normal é essencial para o metabolismo lipídico. Sintético
As progestinas retêm efeitos indesejáveis ​​no metabolismo hepático, mesmo quando
administrado através da pele. (83) No que diz respeito ao estrogénio, uma comparação
entre etinilestradiol (EE) e E2 administrados por via oral
efeitos benéficos nos lipídios séricos (EE> E2); no entanto, a EE demonstrou uma
 aumento acentuado na síntese de proteínas do fígado, incluindo hormônios sexuais
globulina de ligação (SHBG) e proteína da zona de gravidez (PZP), marcadores de
efeito estrogênico aumentado. (95) A elevação de SHBG pode resultar em menor
atividade de testosterona devido à sua maior afinidade com testosterona e
di-hidrotestosterona que o estrogênio.

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Progesterona natural, seja oral, vaginal ou tópica
administrações, demonstrou efeitos de segurança em seus lipídios
metabolismo e coagulação do sangue. (77,80,96) A pesquisa até o momento
em pontos de risco cardiovascular para hormônios bioidênticos, particularmente
progesterona, como terapia hormonal de escolha para apoiar a saúde
função vascular.

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O efeito dos hormônios no peito

No passado, o efeito do progestinson sintético na mama era
claro. Enquanto as progestinas têm sido usadas historicamente para tratar algumas
formas avançadas de câncer de mama, uma reavaliação dos resultados de um
O estudo de coorte sugere um risco aumentado na ocorrência de
câncer em mulheres em uso de TRH combinada (predominantemente CEE mais AMP)
aquela vista com estrogênio sem oposição; o aumento de risco, no entanto, não foi
estatisticamente significante. (97) Recently, the effect ofHRT on breast
tissue was demonstrated in the WHIstudy. A 26-percent increased risk of
 invasive breastcancer was seen in women using a combination ofCEE and
 MPA compared to placebo. 4)

Several reviews suggest a protective effectof progesterone and some
progestins on normal andpathological breast tissue, including a strong
anti-proliferative effect both in the presence and absence ofestrogens.
 (98-102) Low endogenous progesterone levelswere also correlated with a
 five-fold increase in premenopausal breast cancer risk in women
experiencing infertility when compared with infertile womenwith normal
hormone levels. (103) In women undergoing breast surgery for benign
breast conditions, pretreatment with topical estrogen resulted in
increasedepithelial proliferation compared to a reduction
inproliferation seen with percutaneous progesteronetreatment;
furthermore, progesterone reduced estrogen-induced proliferation when
both treatments wereused. (104) An in vitro study evaluating the
effect ofprogesterone on the growth of T47-D breast cancercells
demonstrated increased apoptosis as mediatedby the regulation of genes
controlling apoptosis. (105) Ina review by Desreux et al, the authors
emphasizedprogesterone’s role in supporting healthy breast homeostasis.
 (106) Progesterone opposes the proliferativeeffects of estradiol in
the breast, (106,107) a role not seenwith synthetic progestins. (106)

A large cohort study involving 1,150 Frenchwomen with benign breast
disease showed no increase in breast cancer risk with women using
topical progesterone cream (RR=0.8), a common European treatment for
breast mastalgia. Furthermore,the researchers noted a decrease in
breast cancer riskamong women using progesterone cream plus an
oralprogestogen (RR=0.5), compared with women usingoral progestogens
sozinho. (108)

Two recent studies point to a difference inbreast cancer risk when
comparing synthetic progestins to bioidentical progesterone as a part of
 theHRT regimen. A French cohort study involving 3,175postmenopausal
women predominantly using naturalHRT (83 percent using transdermal
estradiol and anon-MPA progestogen – progesterone and others)found no
increased risk in users of these forms ofHRT.109The French E3N-EPIC
cohort study is probably the most significant examination of the
differences between progestogens and breast cancer risk.It assessed the
 risk of breast cancer associated withHRT use in 54,548 postmenopausal
women and foundthe risk was significantly greater (p<0.001) with HRTcontaining synthetic progestins (RR=1.4 [1.2-1.7])than with HRT containing micronized progesterone(RR=0.9 [0.7-1.2]) (110) Although there are no prospective trials looking at the safety of bioidenticalprogesterone with respect to the breast, these largecohort  studies, in combination with studies examining the effects of progesterone on normal and cancerous breast cells, do provide enticing evidence for thesafety of bioidentical progesterone.

It is well understood that, due to proliferativeeffect on normal
breast cells as well as on numerousbreast cancer cell lines, estrogens
are contraindicatedfor women at risk for breast cancer, because, as
referenced above, increased estrone and estradiol levelsare associated
with an increased risk of breast cancer.The supplementation of either
of these forms of estrogen increases serum estradiol and estrone due
tothe pathways by which they are metabolized. In contrast, several
studies have demonstrated an inverserelationship between estriol levels
 and breast canceras well as antitumor effects of estriol. (27,
111-113) However, while there is reason to believe that estriol inlow
doses could be protective for the breast in someindividuals, when
supplementing estrogens, one mustalso consider the differences among
individuals withrespect to metabolism. A recent study looking at
theeffects of 14 different endogenous estrogen metabolites demonstrated
 proliferative, antiproliferative, andbi-phasic effects on a specific
human breast cancerline (MCF-7), further emphasizing the importance
ofindividualized consideration. (114)

The Effect of Hormones on theEndometrium

Both OMP and vaginal delivery of progesterone result in sufficient
end-organ effect on the uteruswith doses beginning at 100 mg daily x 25
 days/month or 45 mg every other day for six doses/month,respectively.
(83,115,116) Similar end-organ results havebeen seen using percutaneous
 progesterone cream. (117)

Hormones and Menopausal Symptoms

Although most physicians attribute vasomotor flushing to a lack of
estrogen, progestogens canhave a beneficial effect. (118) A study using
 a progesterone cream applied to the skin resulted in a
significantreduction in the number and intensity of hot flashes in83
percent of the study participants, as well as benefits in other
quality-of-life measurements.(119) In a separate study, subjects
receiving 20 mg of topical progesterone cream daily for four weeks
demonstratedsignificant improvement of menopausal symptoms,measured by
 Greene Climacteric Scale scores. (77)

In a study comparing the effects of CEE plusMPA to CEE plus OMP in
postmenopausal women,the latter group had significantly improved sleep
efficiency over the synthetic progestin group. (120) Anotherstudy
comparing MPA to OMP found micronizedprogesterone to be better
tolerated than MPA, as wellas conferring additional benefits in
cognition and improvement of menstrual problems. (121)

Oral and transdermal estradiol preparations have been found to confer
 benefit for menopausal symptoms and vaginal cytology, as well asreduce
 bone loss in postmenopausal women. (53,55) Estriol has also been
demonstrated to reverse vaginalatrophy. (122,123) Estriol doses must be
 increased up tothree times the dose of estradiol to achieve
similareffects (e.g., reducing hot flashes and vaginal drynessin
menopausal women) and is typically dosed twicedaily to achieve steady
blood levels. (27)

Hormones and Bone Health

Bone turnover increases at menopause andmay remain high for 25 or
more years following thelast menstrual cycle. (124) Hormonal control of
 boneturnover is not limited to a single hormone, but ratherthe
complex interrelationship of a number of steroidand other hormones,
including estrogen, progesterone, testosterone, corticosteroids, vitamin
 D, thyroidhormones, and retinoids. (125) When given alone, estrogens
have a known beneficial effect on limiting boneloss as well as reducing
 the number of fractures. Studies with progesterone alone are mixed.
Progesteronesupports bone health through its effects on the
proliferation and differentiation of human osteoblasts. (126) Several
animal and human studies have demonstratedprogesterone’s positive
effect on bone formation aswell as inhibition of bone
resorption.(127-130) However,double-blind placebo-controlled studies in
 humanshave yet to demonstrate a significant increase in bonemineral
density (BMD) or a reduction in fracturerate with progesterone alone.
One short-term humanstudy of OMP showed no difference in markers
ofbone resorption compared to placebo.(131) Longer-termstudies
evaluating BMD and fracture rate are neededto determine the value of
progesterone supplementation alone for preventing or treating
osteoporosis.Several studies looking at estrogen and
progesteronesupplementation suggest estrogen and progesteronehave
distinct and complementary roles in the maintenance of bone.(46,130,132)
 Testosterone can also decreaseurinary calcium loss and bone
resorption.(76,133)

Hormones and the Brain

Progesterone has numerous beneficial effectson the brain and nervous
 system, including supporting myelin formation and activating GABA
receptors.(134) Progesterone also plays a role in the reductionof
ischemia in the brain and decreasing the inflammatory response after
traumatic brain injury.(135,136) Areview of progesterone’s effect on
the brain suggestsviable therapeutic possibilities for the prevention
andtreatment of neurodegenerative diseases, as well asfor repair
processes and preservation of cognitivefunction with age. (137)
Synthetic progestins do not sharethese physiological effects. De fato,
the WHIMS foundequine estrogen plus synthetic progestins
(PremPro)doubled the risk of developing dementia in womenage 65 and
older. (12)

Estrogens have known physiological effectson the brain, including
improved blood flow via vasodilation and stimulation of serotonin and
norepinephrine, which can impact nerve cell function and mood.It was
postulated that estrogen could help delay age-related cognitive decline
or help prevent Alzheimer’s disease, and small studies on animals
appearedto confirm this.138However, two large-scale humanstudies
failed to demonstrate any significant benefitof estrogen
supplementation on cognitive function.

The Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC) study evaluated the
effects of estrogen onmemory and cognitive function in 2,000 women
participants ages 48-67 over a 10-year period and foundno correlation
(either positive or negative) betweenestrogen and cognitive
function.138

The WHIMS also failed to demonstrate acognitive benefit for estrogen
 sozinho. In fact, resultsdemonstrated an increased risk for dementia in
women using estrogen alone, although not as great a riskas combined
synthetic HRT.12It should be noted thatthe WHIMS utilized equine
estrogens with or without MPA, while the prospective ARIC study did not
 denote estrogens utilized.

Conclusão

The use of bioidentical hormone therapy iswell tolerated, provides
symptom relief, and can address many of the health needs as well as the
individual preferences of menopausal and perimenopausalwomen.
Physicians are encouraged to take the timeand effort to help women
determine the regimen thatbest suits their needs, including testing
hormone levels directly prior to supplementation and using theleast
amount necessary to achieve the desired results.This effort will
undoubtedly pay off in fewer unwanted side effects and greater quality
of life.

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