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Uma molécula que pode parar o desejo por drogas – Naturopathic Doctor News and Review

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Uma molécula que pode parar o desejo por drogas - Naturopathic Doctor News and Review 2

Node Smith, ND

Pesquisadores da Duke University desenvolveram uma molécula sintética que amortece seletivamente as recompensas fisiológicas da cocaína em ratos. Também pode representar uma nova classe de medicamentos que podem ser mais específicos com menos efeitos colaterais do que os medicamentos atuais.

Molécula sintética amortece seletivamente as recompensas fisiológicas da cocaína

Em camundongos tratados com estimulante cocaína ou metanfetamina, descobriu-se que a nova molécula acalma a hiperatividade induzida por drogas e interfere na capacidade do sistema de dopamina de alterar o metabolismo no centro de recompensas do cérebro.

Em camundongos que foram autorizados a auto-administrar cocaína, o tratamento diminuiu o uso de drogas em 20 minutos para uma hora e reduziu a quantidade de droga que eles usavam em mais de 80%, em comparação com um grupo de controle.

Pesquisadores que trabalham com abuso e dependência de drogas buscaram moléculas que ativariam um GPCR específico

A molécula, SBI-553, ativa os receptores químicos da superfície celular chamados receptores acoplados à proteína G ou GPCRs, que são o alvo de mais de 35% de todos os medicamentos aprovados pela FDA. (A descoberta e caracterização dos GPCRs rendeu ao colega da equipe da Duke, Robert Lefkowitz, o Prêmio Nobel de química de 2012).

Quando um GPCR é ativado por uma molécula de sinalização, ele transmite esse sinal para a porção interna da célula através da interação com duas proteínas intracelulares: proteína G e beta-arrestina. A maioria dos medicamentos GPCR em uso atualmente ativam indiscriminadamente a proteína G e a beta-arrestina, e às vezes a ativação de ambas as moléculas com o mesmo GPCR pode produzir efeitos fisiológicos dramaticamente diferentes.

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Os desenvolvedores de drogas têm tentado identificar compostos que ativam seletivamente um ou outro porque eles têm o potencial de serem medicamentos mais seguros com menos efeitos colaterais.

Em um artigo publicado on-line em 28 de maio na revista Célula, os pesquisadores da Duke relatam o desenvolvimento de uma nova classe de pequenas moléculas que podem permitir exatamente isso – separando assim os bons efeitos dos ruins.

“Esse tipo de idéia existe há mais ou menos 20 anos”, disse o autor sênior Marc Caron, professor de Biologia Celular na Escola de Medicina James B. Duke. Seu trabalho se concentrou na sinalização de GPCR envolvida em distúrbios como dependência, esquizofrenia, doença de Parkinson e depressão.

Por décadas, pesquisadores que trabalham com abuso e dependência de drogas têm buscado moléculas que ativariam um GPCR específico chamado receptor de neurotensina 1 (NTSR1) como uma maneira de interromper as ações de estimulantes e tratar vícios de cocaína e metanfetamina.

Neurotensina

Sabe-se que a neurotensina está envolvida no comportamento de busca de drogas e na ingestão de alimentos em ratos. “Ele regula o sistema de recompensa e o comportamento motivado do cérebro”, disse Lauren Slosky, pós-doutorado sênior, principal autora do artigo.

Mas até agora, os medicamentos que ativam o NTSR1 têm efeitos colaterais graves para pressão arterial, temperatura corporal e coordenação motora, porque esses também são controlados pelo NTSR1. “Isso era conhecido, mas ninguém poderia fazer nada sobre isso”, disse Caron.

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Em colaboração com o Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, em La Jolla, Califórnia, a equipe da Duke examinou 400.000 medicamentos de pequenas moléculas para ver se algum deles poderia estimular a resposta à NTSR1 beta-arrestina.

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Uma molécula pequena chamada SBI-553 que emergiu da tela atua em um local anteriormente desconhecido no NTSR1 e ativa seletivamente a beta-arrestina sem ativar a proteína G. O SBI-553 pode ligar o NTSR1 ao mesmo tempo que o ativador natural deste receptor, um peptídeo conhecido como neurotensina, e promove a capacidade da neurotensina de ativar a beta-arrestina enquanto bloqueia sua capacidade de ativar a proteína G.

“Esse tipo de atividade não é algo que já vimos antes” – co-autor do estudo

“Esse tipo de atividade não é algo que já vimos antes”, disse o co-autor do estudo Lawrence Barak, professor associado de pesquisa que estuda GPCRs há décadas e iniciou o programa de pesquisa NTSR1 da Duke, bem como o grupo colaborativo de grande porte. esforço de triagem em escala.

Assim como os ativadores convencionais do NTSR1, o SBI-553 reduz a quantidade de cocaína consumida pelos animais e o desejo por drogas associado. Mas o fez sem os efeitos colaterais usuais da diminuição da pressão arterial e da temperatura corporal e problemas de coordenação motora.

“As descobertas atuais sugerem que a ativação seletiva da resposta da beta-arrestina do NTSR1 é suficiente para produzir alguns dos efeitos anti-dependência atribuídos ao NTSR1, mas não seus efeitos sobre a pressão sanguínea e a temperatura corporal”, disse Slosky.

Como o NTSR1 é um GPCR prototípico, moléculas dessa classe agora podem ser buscadas para outros receptores, disse Slosky. “Esse tipo de modulador pode permitir o ajuste fino da sinalização do receptor”.

A equipe da Duke e seus colegas em Sanford Burnham receberam recentemente uma concessão de US $ 3,58 milhões do National Institutes of Health (NIH) para desenvolver o SBI-553 para ensaios clínicos e avaliar seus efeitos nos comportamentos associados ao vício em opióides.

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Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (F32DA043931, K99DA048970, 1K01AG041211, K08HL125905-01, R21 / 33DA038019, P30DA029925, R37MH073853.)

1. Lauren M. Slosky, Yushi Bai, Krisztian Toth, Caroline Ray, Lauren K. Rochelle, Alexandra Badea, Rahul Chandrasekhar, Vladimir M. Pogorelov, Dennis M. Abraham, Namratha Atluri, Satyamaheshwar Peddibhotla, Michael P. Hedrick, Paul Hershberger Patrick Maloney, Hong Yuan, Zibo Li, William C. Wetsel, Anthony B. Pinkerton, Lawrence S. Barak, Marc G. Caron. O modulador alostérico polarizado por β-arrestina do NTSR1 atenua seletivamente comportamentos aditivos. Cell, 2020; DOI: 10.1016 / j.cell.2020.04.053


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Node Smith, ND, é médico naturopata em Humboldt, Saskatchewan, editor associado e diretor de educação continuada da NDNR. Sua missão é servir relacionamentos que apóiam o processo de transformação e que, finalmente, levam a pessoas, empresas e comunidades mais saudáveis. Suas principais ferramentas terapêuticas incluem aconselhamento, homeopatia, dieta e uso de água fria combinada com exercícios. Nó considera a saúde um reflexo dos relacionamentos que uma pessoa ou empresa tem consigo mesma, com Deus e com os que estão à sua volta. Para curar doenças e curar, esses relacionamentos devem ser considerados especificamente. Node trabalhou intimamente com muitos grupos e organizações da profissão naturopata e ajudou a fundar a Associação para Revitalização Naturopática (ANR), sem fins lucrativos, que trabalha para promover e facilitar a educação experiencial em vitalismo.

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