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Mofo, micotoxinas e autoimunidade; Existe um link? – Notícias e análises sobre médicos naturopatas

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Mofo, micotoxinas e autoimunidade; Existe um link? - Notícias e análises sobre médicos naturopatas 1

Lauren Tessier, ND

Na virada do século 20, Paul Ehrlich, o imunologista e biólogo que descobriu a cura para a sífilis então galopante, cunhou o termo “autotóxico de horror”. O termo, que simplesmente se traduz em “horror à auto-toxicidade”, refere-se à presumida relutância do corpo em se atacar. Essa visão infeliz levou a grandes atrasos na identificação, estudo e, portanto, também no tratamento de doenças autoimunes.1 Como a história sempre parece se repetir, mas com uma reviravolta diferente, precisamos ter em mente que esses ditames, por mais bem-intencionados, têm a capacidade de obscurecer a verdade.

Como o leitor sabe, o corpo possui muitos mecanismos para prevenir o “autotóxico do horror” e criar autotolerância. O processo ocorre em diferentes locais por inativação clonal ou exclusão clonal.2 A tolerância central é o ponto de verificação inicial de auto-tolerância, que ocorre no timo das células T e na medula óssea das células B. Enquanto isso, a tolerância periférica atua como um ponto de verificação secundário. No entanto, falhas nesses pontos de verificação ocorrem, como evidenciado pelo fato de que quase 5-7%3 da população é afetada por mais de 80 estados de doenças auto-imunes,4 e em mais de 100 quando são consideradas doenças autoimunes e condições relacionadas.5

Apesar do crescente número de casos, as causas da doença autoimune ainda não são claras. No entanto, pesquisas sugerem que o risco de autoimunidade pode aumentar como resultado de exposições ambientais que alteram a expressão gênica, imitação molecular, disseminação de epítopos e apoptose.6 As infecções são outro importante contribuinte para o risco de autoimunidade.78 O reino dos fungos não deve ser ignorado aqui, pois é produtor de patógenos e de toxinas ambientais.

Na minha prática, a auto-imunidade se apresenta de várias formas, sendo as mais comuns os distúrbios auto-imunes da tireóide, muitas vezes desfilando como eutireóideos. Além disso, muitos casos demonstram elevações generalizadas nos anticorpos antinucleares (FAN), que geralmente apresentam padrões difusos e pontilhados. É certo que isso poderia ser o resultado de muitos fatores e, porventura, correlacionou-se com muitos fatores dos quais, de outra forma, não tenho conhecimento. Tenho o hábito de me referir a apresentações como “autoimunidade não descrita”, mas no cenário clínico, os reumatologistas adotaram para identificá-las como “doenças indiferenciadas do tecido conjuntivo”. Nesses casos, o corpo expressa autoanticorpos, mas sem um padrão claro que classificaria o estado da doença como uma doença autoimune tradicionalmente conhecida, como lúpus, Sjogren, etc. É certo que os relatórios clínicos não podem ser equivalentes a pesquisas bem planejadas e executadas; no entanto, eles podem atuar como ponto de partida.

Como em qualquer investigação bibliográfica, encontraremos evidências e opiniões contraditórias. As pesquisas iniciais da literatura sobre mofo, micotoxina e autoimunidade resultarão em alguns estudos que defendem a falta de conexão entre eles. Um dos meus favoritos – um artigo intitulado “O Mito das Micotoxinas e Lesões no Molde”9 é bem escrito e bem pesquisado, mas escrito com uma certa perspectiva. É como se a falta de evidências diretas omitisse toda a possibilidade de um link, como se não houvesse perspectiva de pesquisas futuras apoiarem um relacionamento mais forte, mesmo diante dos avanços da tecnologia e da ciência. Convido calorosamente o leitor a ler este artigo antes de prosseguir, tendo em mente que qualquer conselho de revisão institucional (IRB) normalmente consideraria antiético expor conscientemente um sujeito humano a micotoxinas “prejudiciais”.

Autoimunidade Neuronal

Com isso de lado, houve algumas pesquisas publicadas que apóiam o conceito de que a exposição a mofo ou micotoxinas induz autoimunidade; saiba que eu estou escolhendo usar “fungos” e “mofo” de forma intercambiável. Um artigo inovador, publicado recentemente em 2019, examinou o impacto da gliotoxina em modelos experimentais de encefalomielite autoimune em camundongos.10 Aspergillus fumigatus, um molde interno comum, mas perigoso – e que pode ser identificado nos testes ambientais do Índice de Moldabilidade Ambiental Relativa (ERMI) – é um produtor de gliotoxina. Neste estudo, injeções intraperitoneais de gliotoxina produziram aumentos dependentes da dose na neuroinflamação, que coincidiram com acentuadas exacerbações da sintomatologia clínica.10 Ainda mais importante, a injeção intraperitoneal não só teve efeitos localizados, mas também efeitos sistêmicos, especificamente elevações da interleucina esplênica (IL) -2, IL-6 e IL-17, além de inflamação e desmielinização do sistema nervoso central. Tudo isso ocorreu apesar da ausência de função renal ou hepática aberrante, potencialmente inferindo que essa exposição de baixo nível pode causar doenças graves antes que o impacto toxicológico seja observado em uma CMP. Além disso, a via da via de administração, ou seja, injeções intraperitoneais, resulta em 2-20 vezes menos biodisponibilidade em modelos animais, quando comparada à via de inalação das micotoxinas, neste caso a Fusarium micotoxina T-2, especificamente.11

Outro modelo experimental de encefalomielite autoimune (EAE) examinou o impacto da infecção fúngica no avanço da doença.12 Neste estudo, os ratos foram injetados com Candida albicans, e aqueles que demonstraram uma infecção ativa foram usados. Três dias após o início da infecção fúngica, ocorreu a indução de EAE. O grupo com ambos C albicans A infecção e o EAE sofreram uma encefalite mais grave quando comparados ao EAE sozinho, infecção isolada ou simplesmente controles normais. Observaram-se elevações nas citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-17, as quais são frequentemente correlacionadas com os processos auto-imunes da esclerose múltipla (EM).12 Curiosamente, a implicação de fungos no desenvolvimento da EM tem sido considerada nos últimos anos,13-15 embora a EM não seja a única condição auto-imune sendo investigada para esses links. Numerosos estudos indicaram correlações de anticorpos fúngicos com uma ampla variedade de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico,16,17 psoríase,18,19 Doença de Crohn,20 espondilite anquilosante,21 SENHORA,13,22,23 e sarcoidose.24 Enquanto isso, outras pesquisas demonstram melhorias sintomáticas em condições auto-imunes, como a psoríase25 e MS26 após o uso de antifúngicos.

Um estudo de 2003 em vários locais analisou vários parâmetros em 209 adultos expostos a edifícios danificados pela água, contendo inúmeras espécies de fungos.27 Os resultados demonstraram elevações em anticorpos antinucleares, anticorpos anti-músculo liso, anticorpos contra antígenos dos neurofilamentos e anticorpos para a mielina do sistema nervoso periférico e central, incluindo IgG, IgM e IgA; de acordo com o estudo, “as razões de chances para cada um foram significativas em intervalos de confiança de 95%, mostrando um aumento do risco de auto-imunidade”.27

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Outro estudo publicado em 2003 revelou a presença de anticorpos neurológicos em pessoas que sofrem de neuropatia periférica que também tiveram exposição ao mofo em sua casa ou local de trabalho.28 Todos os indivíduos apresentaram elevações significativas em todos os isotipos dos vários anticorpos neuronais quando comparados aos controles. Os níveis mais altos de anticorpos foram aqueles contra a proteína básica da mielina, tubulina, glicoproteína associada à mielina e antígeno do neurofilamento. Outros, no entanto, também apareceram, incluindo anticorpos para gangliosídeo GM1, sulfatido, glicoproteína de oligodendrócitos de mielina, sulfato de condroitina, receptores de α-β-cristalina e glutamato.28

Em 2017, um estudo examinou os impactos auto-imunes neurológicos das exposições ambientais em pacientes com queixas neurológicas.29 O estudo incluiu uma coorte de 8 mulheres com exposição conhecida a edifícios contendo danos causados ​​por água ou mofo. Comparados aos controles, esses indivíduos apresentaram elevações nos anticorpos neuronais IgG para proteína-2 associada à microtúbulos, proteína básica de mielina, tau, proteína ácida fibrilar glial, tubulina e S-100B.29

Outras condições auto-imunes

A auto-imunidade neuronal não é o único tipo de anormalidade auto-imune observada na exposição a fungos e micotoxinas. Um estudo de alimentos para animais examinou os efeitos da exposição em leitões às micotoxinas desoxinivalenol (DON) e zearalenona (ZEA).30 0 Uma avaliação dos genes diferencialmente expressos dos fígados dos leitões estudados demonstrou uma expressão aprimorada dos genes e vias genômicas associadas a doenças autoimunes, como diabetes tipo 1 e doença autoimune da tireóide.30 0

Usando um modelo de artrite induzida por colágeno de artrite reumatóide (AR), um estudo de 2017 mostrou que a ingestão de ocratoxina A (OTA) ou DON pode perpetuar o desenvolvimento e a gravidade da AR em ratos.31 A gravidade clínica da AR aumentou significativamente em camundongos expostos a DON e OTA em comparação aos controles. Além disso, os camundongos expostos a OTA e DON mostraram um aumento de anticorpos IgG1 específicos para colágeno, em conjunto com um aumento de IL-B1 e IL-6. De interesse significativo foi o fato de que o OTA e o DON não apenas causaram um aumento na estimulação de macrófagos, como também causaram um aumento na diferenciação Th1 / Th17.31 Curiosamente, a dosagem de OTA usada no estudo (0,17 mg / kg de peso corporal) é muitas vezes menor que NOEL, ou “nível de efeito não observável”, de 21 mg / kg de peso corporal usado em outros estudos de toxicologia de OTA.32

Outro estudo em animal, publicado na primavera de 2019, demonstrou que a micotoxina ZEA foi capaz de desencadear a formação de NET (armadilha extracelular de neutrófilos) por neutrófilos polimorfonucleares.33 NET está envolvido em muitos processos patológicos no corpo, incluindo auto-imunidade e auto-inflamação. Esta pesquisa apontou para a criação e liberação de NET em resposta às espécies reativas de oxigênio geradas pelo ZEA, em oposição à sua natureza xenoestrogênio. O ZEA é um mimetizador não-esteróide de estrogênio e é conhecido por interferir no metabolismo hormonal, conforme discutido em artigos anteriores. Os efeitos do estrogênio na inflamação e seu papel na autoimunidade são estudados há algum tempo3435 e talvez deva ser considerada outra etiologia para a autoimunidade observada em indivíduos expostos a mofo e micotoxinas.

Em outro estudo em camundongos, a exposição alimentar ao DON levou a elevações nos níveis séricos de IgA.36 Pesquisas subsequentes em murinos mostraram que tais elevações de IgA induzidas por DON eram acompanhadas por um aumento na deposição glomerular,37 um fenômeno que tem uma semelhança impressionante com a condição autoimune nefropatia por IgA. Além disso, essas elevações da IgA não são apenas auto-reativas, mas também poliespecíficas.38-40

Uma revisão da resposta imune

Uma compreensão geral da imunologia pode ajudar a fazer conexões adicionais que, de outra forma, não são diretamente explicitadas na literatura. A escola geral de pensamento é que as células CD4 compreendem diferentes subconjuntos com base nas citocinas que secretam. Com o risco de simplificar demais, as células Th1 geralmente secretam interferon-gama (INFγ), fator de necrose tumoral beta (TNFß) e IL-2; Células Th2 secretam IL-4 e IL-5; e IL-3, IL-10, IL-13 e fator de crescimento transformador beta (TGFß) são secretados por ambos os tipos de células.4142 Células CD4 + ingênuas, às vezes chamadas Th0,43 são diferenciados em células Th1 e Th2 por várias citocinas, em conjunto com outros fatores. A diferenciação celular Th1 é iniciada pela exposição a STAT1, INFγ, IL-18 e IL-12,44-46 enquanto a diferenciação Th2 é mais complexa. As células Th2 não apenas secretam IL-4, mas também requerem diferenciação.47

As células Th1 e Th2 parecem agir antagonisticamente entre si, cada uma responsivamente seletivamente a citocinas específicas. Pesquisas sugerem que a predominância de células Th1 ativadas sem autotolerância ressalta a autoimunidade,48.49 e, embora as células Th2 aparentemente não o façam, elas desempenham um papel na formação de alergias.50. As células Th17 também estão implicadas na autoimunidade e também são descendentes das células Th0. A diferenciação celular Th17 é estimulada pela exposição a IL-6, IL-17A, IL-23, IL-1ß, STAT3 e TGFß.4251 Para complicar ainda mais a questão, as células Th17 são consideradas de natureza plástica e são capazes de se transformar em células Th1 mais patogênicas.52 A cacofonia das células T-helper é combatida pelas células T-reguladoras, que são formadas pela exposição a IL-2 e TGFß e que também secretam TGFß e IL-10.42 Se você se lembrar da discussão anterior sobre autotolerância, as células T-reguladoras ajudam no desenvolvimento da tolerância periférica53 e, portanto, são essenciais na luta contra a autoimunidade.

Com esta introdução reconhecidamente superficial, avançamos para avaliar a literatura adicional discutindo micotoxinas. Foi demonstrado que a exposição de DON a células epiteliais porcinas intestinais causa uma regulação positiva dos genes necessários para a diferenciação celular de células Th17, especificamente à custa da diferenciação celular T-reguladora.51 Além disso, o DON aumenta a expressão dos genes necessários para a indução de células Th17 patogênicas, em oposição ao subconjunto menos conhecido das células reguladoras Th17. Enquanto isso, em camundongos, DON e OTA, ambos individualmente, são capazes de induzir STAT3,31 o que, como mencionado acima, facilita a diferenciação Th17. Além disso, estudos analisando os efeitos individuais da exposição à OTA e DON em camundongos demonstraram aumento da produção de IL-1ß, IL-6 e IL-17 e aumento da expressão gênica de STAT-1, 3 e 4, equivalendo aproximadamente a uma promoção da diferenciação celular Th1 e Th17.31 Foi demonstrado que a exposição à OTA nas células epiteliais nasais humanas causa um aumento nas citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-854 e ativar a c-Jun N-terminal kinase 2 em células dos túbulos proximais humanos,7 o que é crucial para a diferenciação celular Th1.55 Outro estudo demonstrou a regulação positiva da expressão gênica para IL-6, IL-1ß e STAT-1, 2 e 3 em macrófagos murinos expostos à toxina DON e T-2 individualmente.56. Tais elevações de citocinas podem ocorrer precocemente durante a exposição, possivelmente antes de haver evidência clínica de um estado inflamatório autoimune. Um estudo em camundongo exemplificou esse cenário, em que a exposição ao OTA e DON causou um aumento nos níveis de IFNγ e IL-17, bem antes da observação da sintomatologia clínica; ambas as citocinas estão implicadas em associação com a diferenciação Th1 / Th17.31

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Comentários finais

Parece que provar completamente a conexão entre autoimunidade e exposição a fungos / micotoxinas exigiria um ensaio clínico randomizado em humanos. Graças ao padrão ético dos IRBs, isso ainda não foi, e esperamos que nunca seja, concluído. Portanto, nós, como médicos, somos forçados a fazer a próxima melhor coisa: examinar atentamente os estudos em animais, longitudinais e in vitro e usar nossa lógica e conhecimento em imunologia para conectar os pontos. Embora seja imperativo tratar pacientes usando intervenções seguras e bem estudadas, também é crucial fazer as perguntas clínicas ainda a serem feitas e buscar as respostas da melhor maneira possível. Afinal, a autoimunidade já foi considerada impossível.

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Lauren Tessier, ND, é um médico naturopata licenciado especializado em doenças relacionadas ao mofo. Ela é uma oradora conhecida nacionalmente e é vice-presidente da Sociedade Internacional de Doenças Adquiridas Ambientalmente (ISEAI) – uma organização sem fins lucrativos dedicada a educar médicos sobre o diagnóstico e tratamento de doenças adquiridas no ambiente. A prática do Dr. Tessier, “Life After Mold”, em Waterbury, VT, atrai clientes de todo o mundo que sofrem de doenças complexas crônicas como resultado de exposição ambiental e infecções crônicas. E-book do Dr. Tessier,Prevenção de mofo: 101, foi amplamente divulgado e suas sugestões foram implementadas por muitos em todo o mundo.

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